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解读细胞，设计药物：基于扰动条件分子扩散的功能导向药物设计
从转录组到分子：一种全新的药物设计范式
传统药物研发往往依赖于已知的靶点蛋白三维结构，但许多疾病（如复杂神经退行性疾病或癌症）的靶点结构难以获得，或表型源于多条信号通路的失调。在此背景下，一项来自中科院等机构的研究提出了转录组药物设计（TBDD）框架，将药物发现重新定义为生成式逆问题：根据期望的转录组状态转变来设计药物分子。
挑战：跨模态鸿沟与数据稀疏性
该研究指出，TBDD本质上是一个病态问题——相同的转录组变化可能对应多种分子结构，而生物学与化学之间巨大的“领域鸿沟”以及转录组信号的高稀疏性，使得直接学习映射关系极为困难。现有方法往往忽略这些挑战，导致生成分子在功能一致性上表现欠佳。
CURE框架：多分辨率转录组引导扩散模型
为解决上述难题，团队提出了CURE（Cellular Response Engine），一种多分辨率转录组引导的扩散模型。其核心组件是转录组扰动功能特征提取器（TFE），它包含三个关键步骤：
- 功能导向扰动嵌入：从药物处理前后的转录组状态中提取与功能相关的特征表示；
- 跨模态对齐：将这些生物学特征与化学分子视图（如分子图、SMILES序列）进行对齐，弥合生物-化学鸿沟；
- 异质性感知聚合：从噪声转录组数据中提取稳健的状态特异性信号，降低批次效应和个体差异的影响。
实验结果：结构质量与功能一致性双提升
在标准基准测试和严格的分布外（OOD）协议下，CURE在分子结构质量（如有效性、新颖性）和功能一致性（如转录组预测匹配度）上均显著优于现有基线模型。此外，研究团队通过一个零样本基因抑制剂设计任务验证了其实用价值——模型无需针对特定基因重新训练，即可直接生成能抑制该基因表达的候选分子，展示了表型驱动生成发现的潜力。
行业意义：当AI开始“读”细胞
这项研究标志着AI药物设计从“结构导向”迈向“功能导向”的关键一步。传统基于结构的药物设计（SBDD）受限于靶点结构数据，而转录组数据在公共数据库中大量积累（如LINCS、CMap项目）。CURE框架有望利用这些数据，在靶点未知或通路复杂的情况下加速先导化合物发现。
不过，该研究仍处于理论验证阶段，其生成分子的实际药效和毒性仍需湿实验验证。未来，如何将转录组动态变化与多模态数据（如蛋白质组、代谢组）融合，将是提升模型泛化能力的重要方向。